五三中學因創辦于1953年而得名，是年，著名教育家黃炎培先生倡導資助并委托其學生沈敬之開辦了“五三補習班”（五三中學前身）。黃炎培先生曾告誡后人：“理必求真，事必求是，言必守信，行必踏實”，其中蘊含著深刻的教育思想。首任校長沈敬之把它概括為“求真、務實”四字校訓，勉勵五三人孜孜不倦地追求真理真知，踏踏實實地做好每件事情。

后任校長根據學校發展的需要，又增加了“勤奮、奉獻”四字，作為校訓的補充和完善。勤奮，是對五三人工作、學習上的要求；奉獻，是對五三人事業、發展上的期盼。

上海市五三中學半個多世紀以來，在“求真、務實、勤奮、奉獻”樸實校訓的指引和熏陶下，五三莘莘學子、教職員工為學校和諧、可持續發展，為教育教學質量的穩步提升，付出了辛勤的勞動和作出了巨大的貢獻，從而創造了五三中學發展史上一個又一個的輝煌！

學校現有33個班級，1393名學生，教職工116人。學校現為全國中學德育實驗學校，上海市行為規范示范學校、上海市安全文明學校、上海市愛心助老特色基地，浦東新區文明單位、浦東新區一級（示范）黨支部、浦東新區先進職工之家等。