上世紀初學校借助科研課題研究，啟動了“以體育、藝術教育為特色”的辦學模式研究，探索出“以基礎文化教育為主體，以體育藝術教育為特色”的辦學模式，將“合格+特長”作為人才培養目標，提煉出“文明其精神，野蠻其體魄”的辦學理念，“健以立身，文以明道”的校訓。
1955年上半年，重慶市教育局根據當時中心城市人口及學校設置、布點情況，決定利用西南局撤消后位于人和街華福巷的原西南財政干校遺址、校舍及其它物資條件興辦一所新的中學“重慶市第四十二初級中學校”，8月做好籌備工作，9月開學行課。當年招收初一年級12個班，初二年級8個班，初三年級7個班，由市21中、25中、29共1400余人。
1957年暑假起，重慶市教育局決定將同處一地的教師進修學院遷往他處，校舍一并劃歸42中，增設高中而成為完中。
1960年2月，市教育局又決定以42中高中部師生為基礎建立“重慶市科技學校”，初中部學生分別借用29中、41中、50中教室上課，學校變成“一校四點”。
1962年7月，科技校撤消并入重慶工業校，42中始恢復1960年以前的規模和格局。1964年，因城市人口壓縮，生源減少，高中部暫時停辦，1966年9月起，因“文革”動亂，學校停課。1968年11月成立“校革委”領導學校工作，1969年9月恢復上課。1971年恢復高中部至今。
1973年上半年，市區教育局根據當時的形勢，決定安排我校在原重慶市巴縣新發鄉“三師”遺址舉辦農村分校，同年9月起，高中一個年級的學生輪流在農村分校上課，1978年上半年，根據市教育局的指示停辦分校，同年，撤消“革委會”，恢復學校黨政機構。
2000年，學校成為重慶市級聯招學校，開始面向直轄后的大重慶招收學生，學校設立住讀部。2008年通過重慶市人民政府驗收成為市級重點中學。2010年，根據渝中區教委校點調整計劃，與渝中區人民路中學合并，9月，平穩順利完成兩校合并工作，原人民路中學初一、初二年級學生開始到重慶四十二中校址——渝中區華福巷52號上課。
學校現占地面積近50畝，環境優美，設施齊備，為學生設有閱覽室、微機室、實驗室、活動室等各種功能室和校園班班通以及安全監控設施。學校還斥資3000多萬建有全市的運動場、體育館、藝術館、天象館和標準游泳池。學校現有54個教學班，在校學生近3000人。95％的在職教職工達到本科及研究生學歷；其中，全國教師、特級教師、高級教師、市區級骨干教師、渝中名師占在職教職工的45％。學校秉承“文明其精神，野蠻其體魄”的辦學理念，以“健以立身，文以明道”為校訓，將“合格+特長”作為人才培養目標，堅持基礎教育和特色教育雙管齊下，取得了顯著成績。2007年學校培養出渝中區中考**名學生，2008年培養出渝中區高考文科**名學生，高考成績在區內同類學校中名列前茅，在全市也處于中上水平。同時，學校潛心研究“以體育藝術教育為特色”的辦學模式，向國家級、省級運動隊和高一級學校輸送了大量的體育藝術人才。近年來，學校先后獲得重慶市文明禮儀示范學校、重慶市民主管理示范校等榮譽稱號，正積極爭創重慶市級示范中學。