和縣二中始建于一九四七年，其前身為和縣私立新生中學，由王學華先生捐獻新生洲土地150多畝籌建。1952年秋，學校由縣人民政府接管，更名為和縣初級中學；1969年1月，改名為和縣衛東中學；1970年春，又改名為和縣中學，開始設立高中部；1974年1月，該校定名為和縣第二中學。上世紀80年代，學校規模為24個教學班，每年級4個班，教職工80余人。從1996年起，連續三年，初中增開一個六年一貫班，后，初中每年級增為6個班；高中從1997年起，每年級開設7個班。1998年學校創建成為巢湖地區規范完中，2000年創建為巢湖市**所市級示范完中，2007年創建成為省級示范高中。

學校現有一座四層，條件先進的辦公樓（1990年建成），兩棟條件優越，功能齊全，能容納1200名學生住校的學生公寓樓（2001、2008年建成），一幢2600平方米的師生餐廳（2008年建成），七幢206套的教職工住宅樓（**幢于1998年建成，后五幢于2003年建成，第七幢建于2005年）。全新的理化生實驗儀器設備、現代信息技術設備達教育部規定的中學一類標準，特別是物種齊全、形態逼真的生態園在全省僅有兩家；體育、美術、音樂器材齊全；藏書近19萬冊，報刊雜志350余種。擁有計算機教室4個，微機280臺，多媒體教室10個，電子閱覽室、語言實驗室、學術報告廳、音樂室、美工室各一個。開通了校園網，建立了天文觀測臺，于2002年加入了北大附中遠程教育網，成為巢湖市唯一一所遠程教育示范學校。

學校于1989年創辦了一個生產丙衡紡織袋的專業工廠，通過擴建，廠房面積達1300多平方米，有65型拉絲機組1套，混煉造粒機1臺，圓織機9臺，工業縫紉機12臺，固定資產180多萬元，鼎盛時，管理人員6人，職工50人，年產值300萬元，利稅30萬元。后因大環境影響，2000年底停產。