初名正蒙書院，由近代教育家張煥綸先生邀集沈成浩、徐葵德等于光緒四年（1878年）創建，校址設在梅溪弄張宅內，是一所“改革舊式教學，培養經世人才”的新式學堂。1882年得松蘇太道資助，填平梅溪以建校舍，得名為梅溪書院，1902年改名為官立梅溪學校，1912年改建了校舍，先后改名市立初等小學、上海市立梅溪小學，1946年改稱為上海第四區中心國民學校，1950年人民政府接管，改稱蓬萊區**中心小學，1956年改稱為蓬萊路**小學，1986年重建新校舍，恢復“梅溪小學”校名，2000年，學校遷址到永寧街20號。梅溪小學首創我國新式教育多個“**”，一是改革了課程設置，廢除了陳腐的經史之學，增加了實用的國文、輿地、格致、數學、詩歌等，二是在學生中推行軍事訓練，要求學生“夜巡城廂”，維護社會治安，三是組織童子軍，首創了學校中成立學生組織，四是**個吸收女學生進校，開創了男女同班同學的先河。1917年梅溪小學四十周年校慶紀念會上，臨時大總統馮國璋特頒“成績卓然”匾額，江蘇省省長齊耀林贈匾“學津先覺”，中國民主革命家、教育家黃炎培先生致詞說“吾國教育上海發達早，而上海教育梅溪實開其先。”130多年來，梅溪小學為國家培養了眾多的杰出人才，如：新文化運動倡導者胡適、中國廣告鼻祖徐百益、著名主持人陳鐸、復旦大學黨委書記秦紹德。目前，梅溪小學正朝著“發揚歷史名校傳統，再創現代名校輝煌”的方向發展。是上海市行為規范示范校、上海市語言文字規范示范校、上海市安全文明校園、區文明單位、區愛國主義教育基地、區科技特色學校。