20世紀初期，清政府政權風雨飄搖，光緒皇帝決定推行維新變法，于是，開封的一所省立中學——開封府中學堂在大紙坊街路北的彝山書院改建成立。在她成立后的幾十年中，校名先后又更名為開封府中學、省立二中、省立一中、省立開封高級工業職業學校、開封市第三女子中學、開封市第八初級中學，1956年終定名開封市第五中學。雖然不斷更名，但她始終堅持與祖國同呼吸共命運，尤其是“五四”運動期間，她堅持與時代潮流同步，傳播馬克思列寧主義，傳播科學文化知識，成為當時開封“五四”運動重要的策源地和運動中心，為反帝反封建的愛國運動做出了貢獻，贏得了很高的社會聲譽，使省立二中成為當時與北平師大附中、天津南開中學等齊名的“全國八大名中”之一。并培養了如著名翻譯家、散文家曹靖華，著名歷史學家、文學家、中國人民大學教授尚鋮，中科院院士馮景蘭、高振西，河南省原省長吳芝圃，北京市原市長焦若愚，文化部前副部長王闌西，著名木刻家劉峴等一大批人才，為國家建設作出了貢獻。
新中國成立后，開封五中認真貫徹黨的教育方針，與時俱進，開拓創新，使五中煥發了更加旺盛的生命力。歷任校長和書記都盡心盡力率領全校教職員工，認真做好教育教學工作，為五中崛起做出了重大貢獻。從1963年起，在時任黨支部書記兼校長魏毅同志的領導下，全校師生奮發圖強、團結拼搏，使五中進入了一個轉折性的新起點，學校在德、智、體和社會實踐活動中都取得了優異的成績。1965年高考，學校升學率名列前茅，進入了輝煌時期。從上世紀60年代到80年代中期，學校為國家培養了像著名導演翟俊杰，清華大學教授、著名畫家劉玉樓以及我市現任的許多領導干部。
改革開放以來，開封五中乘著十一屆三中全會的春風，在歷任書記和校長的正確領導下，繼續發揚優良的教育傳統，加大教學的改革力度，繼續發揚“團結求實，拼搏進取”的校風，樹立“以學生發展為本”的教育思想，使開封五中在開封教育戰線上又一次崛起，得到了較快的發展壯大。如今，學校校園環境優美，師資隊伍雄厚，教學質量一直在我市普通中學前列，高考率一年一個臺階，逐年上升，得到了上級和社會的廣泛贊譽。2004年，學校順利通過了開封市首批示范性高中的驗收工作，被評為開封市首批五所示范性高中之一，這是五中發展史上又一個輝煌的里程碑。
開封五中在過去的百年征程中創造了驕人的業績和豐碩的成果。進入新世紀以來，學校秉承這種優良傳統和光輝業績，在校領導和全體教師的共同努力下，又寫下了一章章動人詩篇！
開封五中領導對教師和學生的思想工作高度重視。對教師開展了內容豐富、形式多樣的教育活動，如：進行師德師風教育活動，進行師德師風演講比賽，觀看全國教師報告會錄像，撰寫師德論文，開展法制教育活動等等；對學生也開展了集體主義、愛國主義教育活動，形式不拘一格，如：舉行一年一度的文藝會演，陶冶學生們的情操，振奮他們的集體主義精神，組織學生觀看愛國主義影片等等。這些活動既提高了教師無私奉獻的愛崗敬業精神，同時也激發了同學們為中華之崛起而讀書的愛國熱忱，為形成五中良好的學風校風起了重大作用。近年來，校團委多次受到團市委表彰，被評為“市紅旗團委”和“市少先大隊”，有30多個班級榮獲校“文明班集體”稱號，10多個班級榮獲“市文明班級”稱號，學校榮獲“區文明單位”稱號。
2001年：高考上省大專線者共84人，總人數名列普通完中前茅。有195人被高等院校錄取，錄取率為73.6%。
2002年：高考上省大專線者有104人，其中達到重點、本科、省大專線各層次的人數及總人數均名列普通完中前茅。有230人被高等院校錄取，錄取率達77%。高三年級會考一次通過率名列普通完中前茅。
2003年：高考上省大專線者總人數名列普通完中前茅。專一以上56人，專二以上242人，其中上重點、本科、省大專線各層次的人數名列普通完中前茅。有256人被高等院校錄取，錄取率為70%。生（前20%學生）保持率100%。
2004年：有276名同學被高等院校錄取，錄取率達79.8%。高考成績顯著，穩中有升，為高校輸送了大批畢業生，為開封市的教育事業做出了應有的貢獻。
開封五中是河南省首批體育傳統項目學校，是開封市中長跑訓練中心。學校堅持每年召開兩次運動會，抓好體育課和課外活動，并使業余訓練和提高訓練相結合。近10年來，有500多人次獲得國際、省級以上田徑比賽單項冠軍，有4人獲河南省中長跑項目“希望之星”稱號，有7人被省體委定為苗子運動員，有6人被輸送到河南省體工隊和高水平運動隊，有5人升入北京、西安、河南等地著名大學，連續19年有運動員打破省少年或中學田徑紀錄。開封五中創造了驕人的戰績，向高等院校輸送了一大批運動員，成為體育特長生成才和成功的理想學校。
開封五中高度重視教育科研工作，專門成立了由教學副校長為組長的教育科研小組，有科研計劃和實施細則。近年來，學校承擔了科研課題兩項、省級課題4項、市級課題7項，并取得了顯著成績。有4位教師的教學案例被收入《素質教育》一書，有3位教師參與省研究性學習教材的編寫，有52人獲省級論文獎，有76人獲市級論文獎。開封五中先后獲得“開封市教育系統教育科研先進單位”、“實驗課題實驗學校”等榮譽稱號，這是對五中在教育科研方面做出的貢獻給予的極大肯定。
